20 亿美金押注的“增肌神药”翻车了？Mol Metab 小鼠实验发现：肌肉变强了，血糖却乱了

随着年龄增长，不少人会面临肌肉量悄悄减少、血糖控制越来越难的问题；肥胖、癌症患者更常受肌肉流失与代谢紊乱的双重困扰——肌肉作为人体主要的胰岛素敏感组织，其数量和功能直接影响血糖稳态，因此找到能同时守护肌肉与血糖的干预手段，一直是医药研究的重点。

近日，发表在Mol Metab上的一项研究Activin receptor type IIA/IIB blockade increases muscle mass and strength, but compromises glycemic control in mice，聚焦于激活素受体IIA/IIB（ActRIIA/IIB）阻断剂的作用，却发现了一组“喜忧参半”的结果：这种干预虽能有效增加肌肉量和力量，在小鼠身上却引发了严重的血糖控制问题。

研究团队针对ActRIIA/IIB受体设计了αActRIIA/IIB抗体（与临床研究中的Bimagrumab序列一致），分别开展短期（单次注射10mg/kg体重，持续40小时）和长期（每周两次10mg/kg体重，持续21天）干预，对象包括正常体重（lean）小鼠、饮食诱导肥胖（DIO）小鼠，同时在工程化人肌肉组织中验证效果。

短期干预结果显示，正常体重小鼠注射αActRIIA/IIB后，肌肉胰岛素刺激的葡萄糖摄取显著提升——除伸趾长肌外，其他肌肉（如腓肠肌、胫骨前肌）的摄取量增加76%-105%，人原代肌管在该抗体处理后，基础和胰岛素刺激的葡萄糖摄取也分别提升65%和75%。但矛盾的是，尽管肌肉摄取葡萄糖能力增强，小鼠的空腹血糖却升高33%，糖耐量明显受损；且这种胰岛素敏感性改善仅局限于肌肉，脂肪组织（棕色、皮下白色、性腺周围白色脂肪）的葡萄糖摄取未受影响。进一步研究发现，短期干预还导致小鼠肝脏甘油三酯含量增加2.8倍，而肝糖原、糖异生相关基因（Pcx、Pck1）表达无明显变化，提示肝脏脂肪堆积可能是血糖异常的早期信号。

图1：短期使用αActRIIA/IIB抗体阻断ActRIIA/IIB受体可改善肌肉胰岛素敏感性，但导致整体葡萄糖不耐受

长期干预的“获益”与“风险”则更为清晰。在肥胖小鼠中，21天的αActRIIA/IIB治疗使肌肉量增加20%，脂肪量减少8%（皮下、性腺周围白色脂肪及棕色脂肪重量均下降13%-18%），且肌肉纤维横截面积显著扩大——正常体重小鼠腓肠肌中2500-2999μm²的大纤维比例提升137%。功能上，小鼠比目鱼肌的绝对力量和比力量均增加30%，工程化人肌肉组织在该抗体处理后，还能抵抗激活素A诱导的力量损失（激活素A会使肌肉力量下降11%，而抗体可完全阻断这一效应）。但意外的是，小鼠的自愿转轮跑步距离减少250%，且心脏出现肥大，同时伴随糖原堆积（肥胖小鼠心脏糖原含量增加2.3倍）。

图2：长期使用αActRIIA/IIB抗体治疗可增加肌肉量并抑制高脂高糖饮食诱导的脂肪堆积

图3：αActRIIA/IIB抗体治疗小鼠的离体肌肉力量增强，但自愿转轮跑步活动显著减少

更关键的是，长期干预并未改善血糖问题，反而加剧了代谢紊乱：正常体重和肥胖小鼠的空腹血糖均升高，肥胖小鼠的糖耐量进一步恶化；尽管肥胖小鼠的血浆胰岛素水平仅增加20%（对照组增加130%），但肌肉胰岛素刺激的葡萄糖摄取已无提升，胰岛素信号通路中的关键分子（如Akt、TBC1D4磷酸化）也未受影响。通过丙酮酸耐受试验发现，小鼠肝脏的乳酸-葡萄糖转化能力增强，提示肝糖异生活性升高，且正常体重小鼠的肝脏甘油三酯含量增加2.6倍，这些结果表明，肝脏葡萄糖输出增加可能是血糖失控的核心原因。

图4：长期使用αActRIIA/IIB抗体治疗导致整体葡萄糖不耐受，且不影响肌肉中Akt下游的葡萄糖摄取与胰岛素信号

值得注意的是，这一结果与人类临床研究存在明显差异：在人体试验中，Bimagrumab可降低胰岛素抵抗人群的HbA1c、提升葡萄糖输注率，灵长类动物研究也显示其能辅助GLP-1受体激动剂改善血糖；但小鼠却出现截然相反的血糖问题，提示ActRIIA/IIB阻断剂的代谢效应可能存在物种差异，这对后续临床转化研究至关重要。

综合来看，这项研究清晰展现了ActRIIA/IIB阻断剂的“双面性”：它在增加肌肉量、提升肌肉力量上的效果明确，为少肌性肥胖、癌症恶液质等肌肉流失相关疾病提供了潜在治疗方向；但小鼠身上出现的血糖控制受损、肝脏脂肪堆积和自愿活动减少，也提醒科研人员需更细致地平衡其获益与风险。对于临床转化而言，未来需进一步探索物种差异的机制，优化干预方案，确保在发挥增肌作用的同时，避免代谢副作用——毕竟，针对肌肉疾病的理想治疗，不仅要让患者“肌肉更强”，更要让“代谢更稳”，才能真正改善生活质量。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Carlsson M, Frank E, Màrmol JM, et al. Activin receptor type IIA/IIB blockade increases muscle mass and strength, but compromises glycemic control in mice. Mol Metab. Published online September 27, 2025. doi:10.1016/j.molmet.2025.102261